Від партнерів
Від партнерів


Інгібітори протонною помпи: як оптимізувати лікування кислотозависимых захворювань

К.м.н. Т.Л. ЛапінаММА імені І.М. СєченоваСекреція соляної кислоти париетальными клітинами слизової оболонки шлунка обумовлена трансмембранным перенесенням протонів, що роблять при отонного насоса – М+, До+– залежною АТФ–азы.
Інгібітори протонною помпи <і>вибірково нагромаджуються у кислому середовищі
секреторных канальцев париетальной клітини, де з їхніми концентрація в 1000 раз
перевершує концентрацію у крові. У секреторных канальцах ці лікарські
кошти – похідні бензимидазола перетерплюють низка змін, внаслідок
яких переходять <і>в активну форму. Потім вони утворюють <і>міцні
ковалентные зв'язку з деякими ділянками М+, До+
АТФ–азы, крім можливості конформационных переходів ферменту, і блокують
його. Інгібітори протонною помпи мають найпотужнішим ефектом серед усіх
антисекреторних коштів. Це пояснює лідируючу позицію даного класу
лікарських препаратів у лікуванні кислотозависимых і <і>H.pylori–асоційованих
захворювань (табл.1).





Інгібітори протонною помпи ефективно контролюють интрагастральный рН, що
доведено численними роботами з 24–часовой рН–метрией. Вплив цих
лікарських засобів кислотну продукцію та рН дозозависимо. Стандартна доза
омепразола (20 мг) при щоденному призначенні дозволяє знизити интрагастральную
кислотність на 80%. Порівняйте – відсоток зниження интрагастральной
кислотності при застосуванні ранитидина 300 мг чи фамотидина 40 мг становить 69%
і 70% відповідно. Ступінь і тривалість підвищення значень рН є
прогностичними чинниками при захворюваннях, що з надлишкової продукцією
кислоти. Так, оптимальними умовами для загоєння виразки дванадцятипалої
кишки є підтримання рН > 3 протягом 18 годин на добу, для загоєння
рефлюкс–эзофагита – > 4, для ерадикації інфекції <і>H.pylori – > 5.
Блокатори М2–рецепторів гістаміну поступаються ингибиторам протонною
помпи, з більш вираженого антисекреторного ефекту останніх, що дозволяє
досягати оптимальних значень рН під час лікування кислотозависимых захворювань.



Інгібітори протонною помпи і гастроэзофагеальная рефлюксна хвороба



Для лікування ГЭРБ застосовують лікарських препаратів різних класів:




  • антациди

  • алгинаты

  • прокинетики

  • М2–блокатори рецепторів гістаміну

  • інгібітори протонною помпи.


  • Вибір терапії визначається формою гастроэзофагеальной рефлюксной хвороби (эндоскопически
    негативна чи що протікає з рефлюксэзофагитом) і вагою рефлюксэзофагита.
    Антацидні препарати і алгинаты малоефективні як щодо купірування
    симптомів, і у відношенні загоєння эзофагита, тому мають допоміжне
    значення.


    Ефективність в клінічних дослідженнях показали антагоністи М2рецепторів
    гістаміну. Цизаприд, не яка впливає на шлункову секрецію, але що поліпшує
    барьерную функцію нижнього пищеводного сфінктера, так само ефективний, як і
    гистаминоблокаторы. Оптимальні результати показали найпотужніші блокатори
    кислотною продукції ІПП. Вони перевершують і цизаприд, і антагоністи H2рецепторів
    гістаміну в купировании симптоматики й у лікуванні эзофагита. Нині
    цей клас лікарських засобів рекомендують використовувати як початковій
    терапії будь-який форми гастроэзофагеальной рефлюксной хвороби, з наступним
    перекладом пацієнта на підтримує лікування половиною стандартної дози
    препарату. Як ілюстрацію ефективності саме такої підходу при
    рефлюксной хвороби стравоходу результати деяких клінічних досліджень
    омепразола і ланзопразола представлені у таблицях 2 і трьох.





    Інгібітори протонною помпи і эрадикационная терапія інфекції <і>H.pylori


    <і>

    Інгібітори протонною помпи відповідно до Європейськими рекомендаціями по
    діагностики і лікування інфекції H.pylori (Маастрихтський консенсус 2, 2000)
    є обов'язковими компонентами схем терапії, і першої, і друге лінії

    (табл. 4). При захворюваннях, асоційованих з <і>H.pylori, як
    терапії першої лінії рекомендується використовувати потрійні схеми з урахуванням
    інгібітору протонною помпи. Підвищення і фіксування рН лише на рівні > 5 досить
    для синергического дії цих препаратів і двох антибіотиків у нищенні <і>
    H.pylori. Потужний антисекреторный ефект цих лікарських засобів важливий для
    ліквідації мікроорганізму, що посідає дуже своєрідну "экологическую нишу".
    Зміщення рН до більш нейтральним значенням під впливом інгібітору протонною
    помпи виявляється абсолютно необхідною передумовою антигеликобактерного
    ефекту антибіотиків. Похідні бензимидазолов впливають на біодоступність
    антибіотиків, особливо кларитромицина і тетрацикліну. Поєднання інгібітору
    протонною помпи і кларитромицина збільшує час напівжитті обох компонентів,
    і навіть концентрацію макролида в слизової оболонці антрального відділу і
    шлункової слизу. Неясно, сягає чи концентрація інгібітору протонною помпи
    в гастродуоденальной слизової оболонці достатнього рівня, щоб препарат міг
    надавати пряме антимікробне дію, але у дослідженнях <і>in vitro
    антигеликобактерная активність бензимидазолов підтверджено.





    Як обов'язкового компонента схем эрадикационной терапії H.pylori
    інгібітори протонною помпи застосовуються на лікування цілого рада захворювань, і
    станів (табл. 1), причому <і>при виразковій хворобі дванадцятипалої кишки і
    шлунка антигеликобактерная терапія витіснила монотерапию антисекреторными
    препаратами другого план.


    Похідні бензимидазолов як монотерапії дозволили домогтися
    загоєння виразки шлунка та дванадцятипалої кишки прийому стандартної дози
    раз на добу за 24 тижня. Є результати клінічних досліджень про
    успішної підтримуючої терапії інгібіторами протонною помпи (постійний прийом
    1020 мг омепразола). Але тільки эрадикационная терапія <і>H.pylori
    дозволяє змінити характер течії виразкової хвороби та запобігти рецидиви
    захворювання, у зв'язку з ніж потрійна терапія з урахуванням інгібіторів протонною помпи
    визнана терапією вибору захворювання.


    Монотерапию антисекреторными препаратами доцільно застосовувати:




  • при виразковій хворобі протягом обмеженого часу, який буде необхідний
    встановлення діагнозу і підтвердження наявності інфекції <і>H.pylorі, перед
    початком курсу эрадикационной терапії <і>H.pylori (слід, що це
    інгібітори протонною помпи заважають діагностиці бактерії і призводять до
    ложно–отрицательным результатам практично всіх методів її виявлення);

  • при загостренні виразковій хворобі шлунка, і навіть при важкому загостренні
    виразковій хворобі дванадцятипалої кишки, плинною і натомість важких
    супутніх захворювань, після курсу эрадикационной терапії <і>H.pylori
    протягом 2–5 тижнів задля досягнення ефективнішого загоєння виразки;
    доведено придатність антигеликобактерного курсу (7 днів) без наступної
    монотерапії антсекреторным лікарським засобом <і>при неускладненому
    перебігу доуденальной виразки як знищення <і>H.pylori, так
    рубцювання виразкового дефекту та ліквідації больового і диспептического
    синдромів;

  • в хворих виразкову хворобу при доведеною непереносимості компонентів
    схем для ерадикації <і>H.pylori (наприклад, відомі важкі алергічні
    реакцію амоксициллин і/або кларитромицин); на лікування таких хворих слід
    застосовувати «класичну» антисекреторную терапію, зокрема інгібіторами
    протонною помпи.


  • При симптоматичних виразках, в патогенезі яких H.pylori не грає вирішальної
    ролі, природно, основою лікування служать антисекреторні препарати.



    Інгібітори протонною помпи і синдром ЗоллингераЭллисона



    Синдром ЗоллингераЭллисона є виявом гастринсекретирующей
    нейроендокринної пухлини (гастриномы): гиперпродукция гастрина викликає
    гиперсекрецию, результатом якої є изъязвлений
    гастродуоденальной слизової оболонки. Синдром ЗоллингераЭллисона рідкісне
    захворювання: гастринома, як причину ульцерации, можна знайти менш як у 1%
    хворих на виразками шлунка чи дванадцятипалої кишки будь-якого походження.


    Оперативне лікування видалення локалізованої пухлин є найбільш
    сприятливим з прогностичної погляду методом лікування, але це не
    можливо, наприклад, наявність багатьох метастазів гастриномы в печінку
    виключає таку тактику. Тому більшості хворих синдромом
    ЗоллингераЭллисона проводиться симптоматичне лікування, метою якого є
    контроль гиперсекреции, шрам эрозивноязвенных дефектів і профілактика їх
    виникнення. До появи активних антисекреторних препаратів (блокаторів М2рецепторів
    гістаміну і інгібіторів протонною помпи) єдина можливість придушення
    шлункової секреції було проведення тотальної гастрэктомии.


    Завданням медикаментозної терапії стало зниження базальної кислотною
    продукції <і>рівня нижче 10 мэкв/ч. Інгібітори протонною помпи по
    порівнянню з блокаторами М2рецепторів гістаміну досягають цього
    у всіх хворих, ще з часом непотрібен підвищення
    їх добової дози (феномен толерантності уражає антагоністів М2рецепторів
    гістаміну, для похідних бензимидазола з іншого механізму дії це
    явище не характерно), іноді може бути навіть знижена.


    Доза інгібітору протонною помпи підбирається індивідуально ("титруется") до
    рівня фіксування базальної кислотною продукції нижче 10 мэкв/ч. Добова доза
    омепразола, що забезпечує дотримання даного вимоги у 90% хворих
    синдромом ЗоллингераЭллисона, становить від 20 мг до 120 мг. Омепразол і
    ланзопразол мають приблизно однаковою ефективністю. Клінічні
    дослідження з 24часовой рНметрией показали, що омепразол (добова доза 20160
    мг) і ланзопразол (добова доза 30165 мг) призводять до близьким профілів рН і
    середньому значенням рН (1,86,4 і 2,16,4 відповідно).



    Інгібітори протонною помпи і НПВПгастропатии



    Привабливість використання інгібіторів протонною помпи при
    НПВПгастропатиях обумовлена їхньою високою ефективністю, яка перевершує
    ефективність антагоністів М2рецепторів гістаміну. Проведено низку
    клінічних досліджень з інгібіторами протонною помпи, проте особливий інтерес
    для аналізованої проблеми мають <і>OMNIUM (порівняння ефективності
    омепразола і мизопростола при лікуванні виразок, викликаних НПВП; C.J.Hawkey і співавт.,
    1998) і <і>ASTRONAUT (порівняння ефективності омепразола і ранитидина
    при лікуванні виразок, викликаних НПВП; N.D. Yeomans і співавт., 1998). Ці дослідження
    мало схоже план й проходили на два фази: 1) лікувальна фаза 4, 8 і 16 тижнів і
    2) фаза вторинної профілактики 6 місяців. У дослідження включали хворих,
    постійно приймаючих НПВП (переважно на ревматоїдний артрит чи на остеоартроз),
    з эндоскопически підтвердженим наявністю виразки шлунка, дуоденальной виразки і/або
    ерозій (щонайменше 10 ерозій гастродуоденальной слизової оболонки).


    Результати ефективності омепразола в загоєнні эрозивноязвенных поразок
    шлунка та дванадцятипалої кишки, викликаних НПВП, проти мизопростолом
    представлені у таблиці 5. <і>Омепразол (особливо у дозі 20 мг) <і>
    достовірно активніший, ніж мизопростол, для рубцювання виразки в шлунку

    (р=0,004). <і>Омепразол особливо виграє тоді як мизопростолом в
    рубцевании дуоденальных виразок
    (р<0,001). Цікаво зазначити, що
    загоєння гастродуоденальных ерозій активніше відбувається за застосуванні
    синтетичного аналога простагландина (р=0,01). Омепразол й у дозі 20 мг, й у
    дозі 40 мг виявився ефективнішим проти ранитидином в загоєнні
    виразки шлунка, дуоденальной виразки чи ерозій, викликаних НПВП (табл. 6).









    Друга фаза цих досліджень вивчала можливості омепразола у вторинної
    профілактиці эрозивно–язвенных поразок, викликаних НПВП. Хворі, які мають
    вдалося зарубцювати ерозії чи виразки внаслідок першої фази, пройшли повторну
    рандомизацию і було відібрано в порівняльні групи, що їх спостерігали в
    протягом 6 місяців. У дослідженні OMNIUM підтримує терапію проводили
    омепразолом 20 мг, мизопростолом 400 мкг чи плацебо. Результати, представлені
    в таблиці 7, свидетельстуют про перевагу омепразола, як препарату для
    вторинної профілактики НПВП–гастропатий. Але якщо враховувати лише
    виникнення ерозій, мизопростол був ефективніший проти
    омепразолом чи плацебо. Омепразол виявився ефективніший, ніж ранитидин в
    попередженні НПВП–гастропатии за отриманими даними ASTRONAUT (табл. 8).





    У 2002 року було опубліковано результати чергового дослідження, яке
    обгрунтовує широке запровадження у клінічну практику однократного щоденного
    прийому інгібіторів протонною помпи для профілактики НПВП–ассоциированных
    гастродуоденальных виразок (D.Y. Graham et al.). 537 <і>H.pylori–негативних
    пацієнтів, довго приймаючих НПВП, мали в анамнезі доведені при
    ендоскопії виразки шлунка. Вони повинні були розподілені у трьох лікувальні групи:
    мизопростол (200 мкг 4 десь у добу), ланзопразол (15 мг чи 30 мг на добу) і
    плацебо призначали на 12 тижнів. Через війну (per protocol) вдалося підтримати
    ремісію (відсутність виразки шлунка) у 93% хворих, які взяли мизопростол, у 80%
    і 82% які взяли різні дози ланзопразола. Серед опитаної плацебо у відсутності НПВП–обусловленной
    виразки шлунка лише 51% хворих. З урахуванням що й дуоденальной локалізації виразки в
    стані ремісії перебували 88% хворих, одержували мизопростол, 83% і 79%
    хворих, одержували 30 і 15 мг ланзопразола, і лише 47% хворих
    плацебо–группы. 10% пацієнтів, одержували мизопростол, було з
    дослідження из–за розвитку побічні ефекти (зазвичай, діарея), із усіх
    груп було вилучено пацієнти, не соблюдавшие вимоги протоколу. Тому, за
    остаточному підбитті підсумків (аналіз intention–to treat) успішна
    профілактика язвообразования при 12–недельном курсі лікування було досягнуто: в
    групі плацебо – в 34% випадків, групи мизопростола – в 67%, групи
    ланзпоразола – в 68% (30 мг препарату) і 69% випадків (15 мг препарату). Таким
    чином, ланзопразол виявився значно ефективніше плацебо і саме ефективний,
    як мизопростол, профілактики НПВП–ассоциированных виразок, підтверджених при
    ендоскопії.


    Унікальний механізм дії інгібіторів протонною помпи забезпечує цьому
    класу лікарських засобів чільне місце при лікуванні кислотозависимых
    захворювань. Ні за широтою показань, ні з стабільному рівню ефективності вони
    немає аналогів в антисекреторной терапії. Їх широке запровадження у клінічну
    практику дозволило радикально поліпшити прогноз під час багатьох кислотозависимых і <і>
    H.pyloriассо циированных захворюваннях.




    Опубліковано із дозволу администрации  Російського
    Медичного Журналу.