Від партнерів
Від партнерів


Профілактика тромбозів і тромбоэмболий при терапевтичних і хірургічних захворюваннях

А.М. Шилов, М. В. Мельник, И.Л. Сиротіна   Тромбоэмболизм у його сучасному трактуванні – спричинити цю недугу, що характеризується тромбообразованием на стінці вен чи артерій з звуженням чи «закупоркою» їх просвітку в зростання тромбу чи переміщення його
фрагментів дистальнее кровотоку.


Тромбоутворення грає ключову роль розвитку різних
сердечно–сосудистых ускладнень. У патогенезі ішемічну хворобу серця (ІХС),
мозкового інсульту, гангрени кінцівок та інших порушень кровопостачання
органів прокуратури та тканин значне останнє місце посідають запальні і
атеросклеротичні ушкодження ємностей із порушенням цілісності інтими,
уповільнення кровотоку, дисбаланс свертывающей і противосвертывающей системи та
порушення реологічних параметрів крові. При ушкодженні ендотелію судин
різної етіології відбувається формування тромбу як наслідок – критичне
звуження просвіту судин або його повне закриття. У порушеннях реологічних
параметрів крові агрегационное стан тромбоцитів і еритроцитів грає
визначальну роль.


При запальному і атеросклеротическом ушкодженні ендотелію судин
різної локалізації відзначені регионарные й системніші зміни коагуляционного
потенціалу крові убік гіперкоагуляцію рахунок підвищення агрегационной і
адгезивной активності тромбоцитів і еритроцитів, активації плазмових
коагуляционных чинників (фібриноген, фибринстабилизирующий чинник, поява
фибрин–мономерных комплексів), що веде до виснаження активності антикоагулянтных
компонентів крові й обмеження фибринолиза.


Сучасне лікування та профілактика сердечно–сосудистых ускладнень неможливі
без чіткого уявлення механізмів тромбообразования, матеріальним субстратом
якого є тромбоцити, еритроцити, фібриноген. У процесі
тромбообразования тромбоцит проходить чотири стадії: стадія активації, стадія
вивільнення активних біологічних речовин (тромбоксаны, АДФ, серотонин,
гликопротеидные рецептори – IIIa/IIb), стадія агрегації, стадія адгезії.


Ці процеси (макро– і микротромбообразование) особливо бурхливо виявляючись у
дестабілізації коронарного кровотоку – гострому коронарном синдромі (ВКБ), включаючи
інфаркт міокарда (ЇМ). У основі
макро– і микротромбообразования лежать механізми, стимулюючі агрегационную
активність тромбоцитів і еритроцитів – наявність прискореного, турбулентного струму
крові в звуженому атеросклеротичної бляшкой ділянці судини, що сприяє
пошкодження ендотелію і «оголення» колагену, однієї з головних чинників
агрегації і адгезії тромбоцитів. Тромбоцити входять у контакти з
субэндотелиальным шаром, зокрема, з головним стимулятором адгезії –
коллагеном, утворюють відростки із заснуванням тромбоцитарних конгломератів
(агрегація) і приклеюються (адгезія) цих ділянках, створюючи білий тромб.


Активація тромбоцитів здійснюється катехоламинами, тромбіном, АДФ,
серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) – продуктом метаболізму
арахидоновой кислоти.


Через війну активації тромбоцитів відбувається вивільнення з усіх
біологічно активних речовин (АДФ, ТАх2, серотоніну) і лабилизация мембрани
тромбоцита із заснуванням гликопротеидных (ДП) рецепторів IIIa/IIb під впливом
АДФ і ТАх2.


Агрегація тромбоцитів – освіту тромбоцитарних конгломератів в плазмі
крові відбувається під впливом ДП рецепторів IIIa/IIb, внаслідок освіти
фибриновых місточків між тромбоцитами.
Адгезія – прилипання тромбоцитарних конгломератів до пошкодженій интиме судин
контролюється чинником Виллибранта (fWb).


Отже, активація тромбоцитів – ключовим моментом в патогенезі
сердечно–сосудистых ускладнень, багато в чому визначальний виразність порушень
кровопостачання органів прокуратури та тканин (серце, головний мозок, периферичні судини),
тому антиагрегационная терапія є патогенетически обгрунтованою.
Нині виділяють дві групи антитромбоцитарных препаратів, основу
поділу яких вмостилися принципи доказової медицини, використовують поняття
ефективності та наявність побічні ефекти. Перша група антитромбоцитарных
препаратів, застосування яких немає рекомендується для практичної кардіології,
через відсутність доказової основи переваг перед ацетилсаліцилової
кислотою (АСК), неефективність і потенційну небезпеку: сульфинпиразон,
простациклин, блокатори синтетазы тромбоксана А2, антагоністи рецепторів
тромбоксана А2, інгібітори IIIa/IIb рецепторів тромбоцитів прийому всередину.
Друга ж група – складова основу сучасної антитромбоцитарной терапії: АСК,
тиенопиридины (клопидогрел, тиклопидин) і блокатори ДП рецепторів IIIa/IIb для
внутрішньовенного застосування (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан) [4,7,8,9,11].


Ацетилсаліцилова кислота використовують у медичній практиці понад 100.
Починаючи з 80–х років, АСК активно увійшла у клінічну практику під час лікування
гострого коронарного синдрому (ВКБ). Проведено
низку значних досліджень (VA, RISC, ISIS–2), які переконливо
продемонстрували здатність АСК знизити ризик розвитку гострого інфаркту
міокарда (ОИМ) і гострої коронарної смерті на 41–70% [3,4,11]. Однак у ряді
незалежних досліджень, ВКБ без підйому сегмента ST ЕКГ (ESSENCE, PRISM PLUS)
було встановлено, що найближчий прогноз залежить від попереднього прийому АСК до
розвитку загострення ІХС. Так було в дослідженні PRISM PLUSпри застосуванні АСК
частота ЇМ, рефрактерной стенокардії і раптової смерті до 7–му дня спостереження
становила 12,1% серед хворих, не які взяли раніше АСК, і 23,5% – серед осіб,
які взяли АСК до розвитку загострення. Це отримав образне назва «аспіриновий
парадокс», що стало визначенню Bhatt D.L. і Topol E.J. (2003 р.) віднести
АСК до «субоптимальным антитромбоцитарным засобам» [9,15]. Механізм дії
ацетилсаліцилової кислоти представлений малюнку 3: АСК ингибирует
циклооксигеназу тромбоцитів і ендотелію судин, приймаючу що у
метаболізмі арахидоновой кислоти при освіті тромбоксана А2 (агрегант
тромбоцитів і вазоконстриктор) і простациклина (дезагрегант і вазодилататор)
[2,4].


Є й інші механізми дії ацетилсаліцилової кислоти, які
відрізняють його від інших антиагрегантных препаратів і зумовлюють унікальність.
АСК впливає освіту фібрину через придушення освіти тромбіну і
функціонального стану фібриногену (блокує лізин в молекулах фібриногену).
Одночасно ацетилсаліцилова кислота здатна активувати фибринолиз через
вивільнення активаторів плазминогена і «розпушення» волокон фібрину [1,3].


Найперспективнішим у профілактиці та лікуванні тромбозів є
використання тиенопиридинов разом із ацетилсаліцилової кислотою, як і
предмет обговорення даної роботи.
Ацетилсаліцилова кислота, дипиридамол, сульфинпиразон мають ряд побічних
ефектів, що знижують їх терапевтичесий ефект, у час
група тиенопиридинов – синергистов АСК цікавить практичної
медицини [5,6,7].


Клопидогрел належить до групи тиенопиридинов, має найбільш повноцінним
антитромботическим дією, його починається з 2–4–го години з початку
лікування та профілактики сягає максимуму до кінця 2–3 дня
лікування. Експериментальні дослідження механізмів дії тиенопиридинов
показали, що препарати високо ефективні лише in vivo[4.11].


На відміну від ацетилсаліцилової кислоти, яка ингибирует лише другу фазу
агрегації тромбоцитів, индуцированную АДФ, тиклопидины інгібірують обидві фази –
агрегацію і адгезію. Тиенопиридины також гальмують активацію тромбоцитів,
викликану коллагеном, адреналіном, тромбіном і серотонином. У цьому (на відміну
від ацетилсаліцилової кислоты)они не зачіпають метаболізм арахидоновой кислоти
отже, не впливають на синтез простациклина ендотелієм судин.


Ацетилсаліцилова кислота та інші нестероїдні протизапальні
препарати (індометацин) діють лише на рівні метаболізму арахидоновой кислоти, в
великих дозах (АСК до 500 мг) одночасно блокують синтез простациклинов, що
побічно може підтримувати агрегационное стан тромбоцитів.


Крім переліченого, тиенопиридины підвищують пластичність (деформируемость)
еритроцитів, сприяючи поліпшенню реологічних властивостей крові й мікроциркуляції,
що підтверджено в дослідженнях – збільшення электрофоретической
рухливості еритроцитів під впливом тиклопидина в дозі 400 мг/сут;
одночасно препарат знижував в'язкість крові за допомогою зниження фібриногену плазми
[6,7].
Нині нагромаджено значний клінічний досвід застосування
тиенопиридинов що за різних сердечно–сосудистых патологіях: ВКБ, інсульт
мозку, облітеруючий атеросклероз судин нижніх кінцівок і
діабетична ангіопатія.


Найкращі результати отримано при комбінованому лікуванні тиенопиридинами в
поєднані із АСК, що дозволило зменшити терапевтичні дози зазначених
препаратів, знизити кількість побічні ефекти і здешевити лікування [3,11].


У дослідженнях CATS(Canadian–American Ticlopidin Stady), куди було включені
результати лікування 1053 пацієнтів, перенесли недавно (останні 4 місяці)
тромбоэмболические інсульти, було продемонстровано зменшення ризику
ЇМ, повторного інсульту і судинної смерті на 30,2% [11,19].


Подібні результати представлені французькими дослідниками Aican Y.C. з
співробітниками (1989) й у шведському многоцентровом дослідженні STIM. Французькі
дослідники дивилися на 169 пацієнтами, у дослідженні STIM входило 687
пацієнтів із перемежованої кульгавістю. Призначення тиклопидина проводилося по
стандартної методиці 250 мг на добу з додаванням 75–100 мг АСК на добу. У обох
групах спостереження кількість судинних ускладнень знизилося на 38–40%, з
одночасним поліпшенням периферичного кровотоку [11,15].


За даними дослідження TASS(Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), що було
виконано із єдиною метою порівняння профілактичної активності тиклопидина (500 мг в
добу) і ацетилсаліцилової кислоти (1300 мг на добу) в хворих з ІХС,
ефективність тиклопидина була вищою при меншої кількості побічних
ефектів: ризик розвитку інсультів групи тиклопидина був у 24% менші надходження до
перший рік тривають спостереження проти групою пацієнтів, які взяли АСК[3,5,8,19].


Отже, нині найліпшим з погляду
ефективності і вартості препаратів є використання тиенопиридинов в
вигляді монотерапії чи поєднані із АСК (100 мг на добу), оскільки є
потужними інгібіторами агрегації і адгезії тромбоцитів і еритроцитів, а
отже, ефективними антитромботическими засобами, застосовуються в
кардіологічної практиці.
Основний клінічної проблемою застосування АСК, крім ризику кровотеч
(особливо в літніх пацієнтів), є ускладнення із боку желудочно–кишечного
тракту як розвитку диспептических розладів і эрозивно–язвенного гастриту.
Эрозивно–язвенные зміни слизової желудочно–кишечного тракту на
тлі прийому ацетилсаліцилової кислоти в стандартизованих дозах, що застосовуються у
кардіологічної практиці – загальновідомий факт [12,13,14,20].


Тривалий час єдиним та практично 100% рішенням цієї проблеми багато
клініцисти вважали застосування кишечно–растворимых форм ацетилсаліцилової
кислоти. Проте до результатам останніх досліджень зазначено освіту
ерозій і виразок шлунка навіть за застосуванні АСК, вкритого кишечно–растворимой
оболонкою, які рубцевались в 90% спостережень при застосуванні циметидина і
антацидов тільки після скасування цих форм АСК [1,3].


Порівняно маловідомі і UMC нещодавно описані поразки тонкого і товстого
кишечника, викликані АСК та інші нестероидными протизапальними
препаратами: приховані і явні кровотечі, перфорації, стриктуры, загострення
хронічних энтероколитов. Частота цих ускладнень дистальнее дванадцятипалої
кишки значно менше, ніж у шлунку і початковому відділі дванадцятипалої
кишки [16,17,18]
Поразки тонкого кишечника як энтеропатий прийому ацетилсаліцилової
кислоти зустрічалися частіше, ніж у контрольній групі пацієнтів. Найбільш
характерними були: диафрагмоподобные стриктуры – синдром обструкції тонкого
кишечника і аспирин–индуцированная энтеропатия – синдром, характеризується
кишковими кровотечами, втратою білка і мальабсорбцией.


Поразки товстого кишечника прийому нестероїдних протизапальних
препаратів бувають духу типів:


I – поразки у раніше незміненої товстої кишці (гострий коліт, одиночні
язвы–эрозии в сліпий, ободочной, сигмоподібної кишці),


II – поразки у раніше зміненому кишечнику (перфорації прдивертикулезе,
загострення хронічних запальних процесів).


Питання профілактики поразки слизової желудочно–кишечного тракту при
призначенні ацетилсаліцилової кислоти остаточно не вивчені. Нині, по
даним літератури, очевидно лише те, що використання кишечно–растворимых форм
ацетилсаліцилової кислоти не вирішує цієї проблеми.


Усе вище перелічене ставить перед фармакологами і клініцистами завдання
створення і запровадження у клінічну практику нових форм лікарських засобів,
здатних захистити желудочно–кишечный тракт від повреждающего впливу
пероральних нестероїдних протизапальних препаратів.


Аспирин–индуцированные ускладнення в слизової желудочно–кишечного тракту
диктують його скасування та призначення цитопротекторов – антацидов. У багатьох клінічних
і експериментальних досліджень показано, що антациди здатні ефективно
лікувати і профилактировать виникнення ерозій і виразок в слизової оболонці
шлунка при застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів. Було
продемонстровано, що цитопротекторный ефект антацидов реалізується через
стимуляцію освіти простагландинів у судинній стінці шлунка (зниження
простагландинів в слизової шлунка – основний механізм эрозивно–язвенного
процесу, викликаного застосуванням АСК), посилення секреції бикарбонатов і
збільшення гликопротеинов в слизової шлунка.


Особливо цікава препарат Кардиомагнил (Nycomed),который
є з'єднання ацетилсаліцилової кислоти (у найбільш ефективних
і безпечних дозах – 75 і 150 мг) з невсасывающимся антацидом – гидроокисью
магнію.


Невсасывающиеся антациди є одним із найчастіше застосовуваних
препаратів в гастроентерологічної практиці під час лікування захворювань шлунка, в
тому однині і виразковій хворобі. Свій позитивний ефект невсасывающиеся антациди
реалізують через адсорбцію соляної кислоти в шлунку. З іншого боку, вони мають і
низку інших позитивних ефектів: знижують протеолитическую активність
шлункового секрету (адсорбируют пепсин, знижують його активність через підвищення
рН середовища), мають обволакивающим властивістю, пов'язують лизолецитин і жовчні
кислоти, які надають несприятливий вплив на слизову желудочно–кишечного
тракту.


Гидроокись магнію, входила до складу Кардиомагнила, є найбільш
швидкодіючим антацидом проти гидроокисью алюмінію, що
надзвичайно важливим моментом під час використання його в антиагрегантном
лікуванні. Ацетилсаліцилова кислота швидко всмоктується з желудочно–кишечного
тракту: терапевтичні концентрації АСК в плазмі крові досягаються через 15–20
хвилин від часу прийому препарату, у своїй спеціально проведені дослідження
показали, що гидроокись магнію у складі Кардиомагнилане впливає швидкість
всмоктування ацетилсаліцилової кислоти [1,3].


Отже, профілактика тромбозів і тромбоэмболий, є ключовим
моментом у розвитку сердечно–сосудистых патологій (гострий коронарний синдром,
гострий інфаркт міокарда, ішемічні інсульти, тромбоемболії легеневої артерії,
поразка нирок, периферичні ангиопатии) з допомогою антиагрегантных препаратів
визначальний напрямом у лікуванні хворих на терапевтичної і
хірургічної практиці. Тиенопиридины (зокрема, клопидогрел),
ацетилсаліцилова кислота сприяють активної профілактиці тромбоэмболизма, а
застосування обох дозволяє зменшити кількість прийнятого препарату на підвищення
терапевтичної активності і зниженням побічні ефекти.


Кардиомагнил – перша комбінація у Росії ацетилсаліцилової кислоти (антиагрегант)
і гідроокису магнію (антацидный компонент), усуває ульцерогенное і
диспептическое дію АСК, що дозволяє рекомендувати їх у широку практику
лікування та профілактики профілактики сердечно–сосудистых катастроф.
Література


1. Кукес В. Г., Остроумова О.Д. Кардиомагнил. Новий погляд на
ацетилсаліцилову кислоту. Посібник для врачей.2004.
2. Остроумова О.Д. Ацетилсаліцилова кислота – препарат номер один на лікування
сердечно–сосудистых захворювань. Основні показання до застосування, клінічні
переваги, ефективні дози та шляхи підвищення переносимості. Рус. Мед. Журнал.
2003. т 11,№5, 253.
3. Остроумова О.Д. Можливості застосування кардиомагнила у пацієнтів із цукровим
діабетом. Рус. Мед. Журнал. 2004, т.12, №5, 350.
4. Панченко Е.П. Антитромботическая терапія гострих коронарних синдромів без
підйому сегмента ST. Consilium Medicum. 2001.Т3, №10, 472.
5. Шалаев С.В. Антитромбоцитарні кошти на лікування гострих коронарних
синдромів. Фарматека. 2003.312, 94.
6. Шилов А.М., Мельник М. В. Тиклин у профілактиці та лікуванні сердечно–сосудистых
захворювань. Ж. Ріс. Мед. Вести. 2003, №4, 42.
7. Шилов А.М., Святов І.С., Санодзе І.Дз. Антиагреганты – сучасний стан
питання. Рус. Мед. Журнал. 2003. Т11, №9, 552.
8. Antitrobotic Nrialists, Collaboration, Collaborative meta–analisis of
randomized trials of antiplatielet therapy for prevention of death, myocardial
infaction and stroke in high risk patients. BMJ. 2002, 324, 71.
9. Bhatt D.L., Topol E.J. Scientific and therapeutic advances in antiplatelet
therapy. Nature Reviews. 2003. 2, 15.
10. Chan F.K., Chung S.C., Suen B.Y. et al. Preventing recurrent upper
gastrointestinal bleeding in paitients with Helicobacter pylori infection who
are taking low–dose aspirin or naproxen. N. Engl. J. Med. 2001, 29; 344(13):967.
11. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE)
investigators. Effects of dopidogrel in addition to aspirin in patients with
acute coronary syndromes without ST–segment elevation. N.Engl.J.Med. 2001.345,
494.
12. Cole F.T., Hudson N., Liew L.C. et al. Protection of Human gastric mucosa
against aspirin–enteric coating or dose reduction?. Aliment. Pharmacol. Ther.
1999. 13 (2): 187.
13. Dommann H. G., Burhardt F., Wolf N. Enteric coating of aspirin significantly
decreases gastroduodenal mucosal lesions. Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. 13
(8): 1109.
14. Kelly J.P., Kaufman D.W., Jugelon J.M. et al. Risk of aspirin–associated
major upper– gastrointestinal bleeding with enteric–coated or buffered product.
Luncet. 199б, 348:1413/
15. Mehta P.S., Ysuf P.S., Peters R and all. Effects of pretreatment with
clopidogrel and aspirin fallowed by long–term therapy in patients undergoing
percutaneous coronary intervention: the PCI–CURE study. Lancet. 2001. 358, 527.
16. Petrosky D. Gastric safety and enteric–coated aspirin. Luncet, 1997, 349.
17. Petrosky D. Endoscopic comparison of three aspirin preparations and placebo.
Clin. Ther. 1993, 15: 314.
18. Petrosky D. Endoscopic comparison of various preparations: gastric mucosal
adaptability to aspirin restudied. Curr. Ther. Res. 1989, 45:345.
19. The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytc Regimen.
(ASSENT) – 3 investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in comination
with enoxaparine, aboximab or unfractionated heparin: the ASSENT –3 randomised
trial in acute myocardial infarction. Lancet. 2001. 358, 605.
20. Savon J., Allen M.L., DiMarino A.J. Gastrointestinal blood loss with
low–dose (325 mg) plain and enteric–coated aspirin administration. Am. J.
Gastrointerol. 1995, 90: 581.


Опубліковано із дозволу администрации  Російського Медичного Журналу.